Em um teste com mais de 11 mil moléculas, cientistas do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) identificaram sete que têm potencial para atuar contra a Covid-19. As moléculas selecionadas demonstraram alto nível de afinidade com a chamada 3-chemotrypsin-like protease (3CLpro) do Sars-CoV-2, enzima essencial para sua replicação no organismo.
Publicada no início de agosto no Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, a pesquisa utilizou a técnica de reposicionamento de fármacos e aprendizado de máquina. “Essas predições computacionais que fizemos elegeram sete moléculas que podem ser promissoras em testes em células. Se funcionarem in vitro, podemos vê-las sendo testadas em humanos”, explica a coordenadora do estudo Cristiane Guzzo em comunicado enviado à imprensa.
Todas as moléculas testadas compõem fármacos já aprovados pela agência reguladora Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Unidos. “A vantagem de testar remédios que já existem no mercado é que os efeitos de toxicidade e efeitos colaterais já são amplamente conhecidos”, comenta Guzzo. Na sequência do estudo, se a ação dos fármacos for confirmada em outros experimentos bioquímicos e in vitro, eles já poderão ser testados em pacientes com Covid-19.
Enquanto grande parte das pesquisas atuais visa a proteína spike, responsável pela interação entre o vírus e a célula, o novo estudo do ICB tem como foco a enzima 3CLpro. “Escolhemos a 3CLpro porque já havia uma quantidade considerável de informação sobre ela, em razão de mais de 15 anos de pesquisa com a 3CLpro do Sars-CoV, referente a epidemia de 2002-2003”, relata a professora.
A enzima atua na quebra de uma cadeia de proteínas virais e na montagem de novas partículas do vírus que poderão infectar outras células. Inibindo esse processo, o Sars-CoV-2 seria impedido de se replicar e se proliferar.
Afunilando as 11 mil moléculas
Para alcançar o número de sete moléculas, os pesquisadores primeiro criaram modelos matemáticos que tiveram como base informações sobre propriedades inibitórias da 3CLpro. A partir de um teste de afinidade entre as 11 mil moléculas e a enzima e 2,5 mil foram descartadas.
Entre os 8,5 mil compostos restantes, a equipe selecionou 14 moléculas com diferentes propriedades farmacológicas, como produtos naturais, de ação antimicrobiana e tratamento de enxaqueca e doenças respiratórias. Essas passaram por uma simulação computacional junto à 3CLpro.
“Para inibir a enzima, não basta só alta afinidade predita; é preciso que a molécula consiga se manter ligada a ela, senão a função da enzima é reativada”, afirmam os pesquisadores. Nessa etapa, metade das moléculas se manteve estável dentro da enzima, restando apenas sete compostos dos mais de 11 mil iniciais.
Segundo o primeiro autor da investigação, Anacleto Silva de Souza, os achados podem levar a novas descobertas na corrida por um medicamento para a Covid-19. “Nós vimos que os melhores compostos são aqueles que interagem favoravelmente com cinco resíduos específicos de aminoácidos da enzima. Portanto, esses resíduos podem ser usados para descobrir outros inibidores”, acredita o cientista.
